Formada por grupos nonoalca-chichimecas y mazatecos; que se establecieron cerca del Valle de Tehuacán, en la época prehispánica, Zoquitlán fue tributaria de los mexicas hasta la conquista de México. La segunda fundación fue hecha por la familia Zoquitécatl, el 29 de junio de 1536, perteneció política y eclesiásticamente a Tehuacán.

En 1985 se constituye en municipio libre. El 27 de abril de 1914 tuvo lugar una batalla entre fuerzas revolucionarias y federales. En la parte del frente de la iglesia, se encuentran los restos del General Felipe Berriozabal (1829-1900), luchador de las guerras de la intervención norteamericana y la francesa.